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Les principaux
médicaments (les benzodiazépines, les carbamates,autres).
Autres substances
utilisées comme anxiolytiques(généralités,méprobamate,buspirone)
Propriétés
pharmacologiques,mécanisme d'action,pharmacocinétique,indications,effets
indésirables,précautions d'emploi et conte-indications,intoxication
aigue).
Je tiens aussi à mettre en garde les malades de la dangerosité des
médicaments en général, et la conduite à tenir face aux médicaments
.
Les médicaments les plus utilisés
actuellement comme anxiolytiques appartiennent au groupe des
benzodiazépines. Mais il en existe d'autres, principalement le
méprobamate.
1. Les
principaux médicaments
1.1. Benzodiazépines (BZD)
* Lexomil® : bromazépam
* Lysanxia® : prazépam
* Nordaz® :
nordazépam
* Séresta® : oxazépam
*
Témesta® : lorazépam
* Tranxène® :
clorazépate
* Urbanyl® : clobazam
*
Valium® : diazépam
* Vératran® :
clotiazépam
* Victan® : loflazépate
* Xanax® : alprazolam
1.2. Carbamates
* Equanil® :
méprobamate
* Atrium® : 2
carbamates + phénobarbital ( sevrage alcoolique)
1.3. Autres
* Atarax® : hydroxyzine (antihistaminique
H1)
* Buspar® : buspirone (anxiolytique
pur)
* Covatine® : captodiame
* Stresam® : étifoxine
2. Les
benzodiazépines (BZD)
2.1. Propriétés
pharmacologiques
* effets caractéristiques :
* anxiolytique : supprime l'anxiété
pathologique
* sédatif
: l'effet anxiolytique semble
être présent en dehors de tout effet sédatif. Cependant,
lorsque l'on augmente la posologie, une réduction de l'activité
motrice ainsi qu'une sédation
apparaissent avec toutes les BZD. Elles
potentialisent d'ailleurs les hypnotiques barbituriques,
et sont
utilisées elles-mêmes comme hypnotiques.
* myorelaxant
: les BZD réduisent l'activité polysynaptique et diminuent
l'activité de la
réticulée activatrice. Les premiers dérivés ont d'ailleurs été
obtenus lors de la recherche de
nouveaux curarisants. L'effet myorelaxant ne
semble présent qu'à forte posologie (10 mg I.V.
pour le diazépam) à laquelle
l'effet sédatif apparaît aussi et contribue à majorer
l'effet
myorelaxant.
* anti-convulsivant
: cet effet, présent aux posologies moyennes et fortes, a
justifié le développement de formes d'administration injectables (I.M.,
I.V.). Le diazépam (Valium®)
est par exemple
utilisé pour le traitement curatif des crises convulsives. Le clonazépam
(Rivotril®) est une BZD
utilisée exclusivement dans le traitement de l'épilepsie.
5ème effet :
amnésiant (cf plus loin)
Au total, les BZD entraînent une sensation de
relaxation, de bien-être, due aux effets
anxiolytique et sédatif, et
probablement myorelaxant (à partir d'une certaine dose).
2.2. Mécanisme d'action
En 1977, des sites de reconnaissance spécifiques des BZD ont
été caractérisés dans les structures cérébrales. Ces récepteurs, bien
qu'autonomes, sont modulables par les récepteurs au GABA
(acide -amino-butyrique) : les agonistes du GABA majorent les effets des
BZD.
Le "récepteur" au BZD semble en fait l'un des éléments d'un
récepteur plus complexe constitué de multiples sous-unités organisées autour
d'un canal chlore. Certaines de ces sousunités étant spécifiques soit du GABA,
soit des BZD, voire d'autres substances(barbituriques, par ex.). Le résultat de
la stimulation de ce type de récepteur est l'ouverture du canal Cl, ce qui
conduit à l'hyperpolarisation de la membrane cellulaire. Cet effet
est
antagoniste de celui des acides aminés excitateurs (glutamate,
aspartate).
Il existe au moins deux types de
récepteurs centraux aux BZD : BZ1 (ou 1) et BZ2 (ou 2) sur lesquels. toutes les benzodiazépines
ne se fixent pas de manière identique.
Des benzodiazépines se lient à d'autres types de récepteurs
(dits "périphériques"), encore appelés 3 initialement découverts en dehors
du SNC (surrénales, cœur, muscle iléal) mais aussi identifiés depuis dans les structures centrales.
Le zolpidem (Stilnox®) est un
agoniste sélectif des récepteurs 1, utilisé comme hypnotique et dont la
structure chimique n'est pas de type BZD. Ceci pourrait conforter l'hypothèse
selon laquelle les récepteurs 1 seraient en rapport avec l'effet
hypnotique, les autres effets classiques des BZD
dépendant des récepteurs 2. La zopiclone (Imovane®) est également
un
produit du même type.
2.3. Pharmacocinétique
Si les benzodiazépines diffèrent peu
sur le plan pharmacodynamique, il n'en est pas de même
sur le plan
pharmacocinétique.
* Résorption
: après administration orale, toutes les benzodiazépines sont
complètement
résorbées.
La rapidité de cette résorption est variable suivant les molécules. La
concentration plasmatique est atteinte rapidement (0,75 à 1 heure) avec
certaines substances (diazépam,triazolam), ce qui expliquerait peut-être les
effets de type "amnésie-automatisme". Par ailleurs, une résorption rapide est
souhaitable lorsqu'on utilise les benzodiazépines comme
hypnotiques.
* Métabolisme :
de nombreuses benzodiazépines se transforment en métabolites
(souventégalement BZD) ayant une
activité pharmacologique. Lorsque cette activité est suffisante,lorsque la
quantité de métabolites formés est importante et lorsque l'élimination n'est pas
trop rapide, ces métabolites
participent à l'effet thérapeutique. A l'extrême, certaines
benzodiazépines ne sont actives que par leurs
métabolites ; il s'agit alors de pro-médicaments(ex : Tranxène®,
Victan®).
* En ce qui
concerne la durée d'action, il faut donc tenir compte de la demi-vie de
lasubstance-mère, mais également des métabolites. Le
métabolite actif le plus fréquent est le nordiazépam (ou desméthyldiazépam) dont la demi-vie est de
70 heures.
* La
demi-vie varie ainsi de 3 à 70 heures selon les molécules. Pour rappel, la
connaissance
de la
demi-vie influence le rythme possible d'administration et le moment d'apparition
de la concentration d'équilibre (5 demi-vies). En théorie, on utilise
préférentiellement les BZD à demi-vie courte (ex. Halcion®) comme hypnotiques et
celles à demi-vie longue (ex. Tranxène®) comme anxiolytiques.
* La mesure
des concentrations sanguines des BZD chez les sujets traités ne présente
unintérêt que pour le suivi thérapeutique de certains malades
épileptiques traités au long cours(notamment en pédiatrie).
2.4.
Indications
* Anxiété :
sous toutes ses formes lorsque son intensité devient gênante (respecter
l'anxiéténormale, utile).
* Insomnie
: un grand nombre d'insomnies sont liées à une anxiété excessive.
L'effetanxiolytique participe donc
probablement à l'effet hypnotique.
* Contractures musculaires (crampes): ex :
tétrazépam (Myolastan®)
* Convulsions : expérimentalement,
toutes les benzodiazépines sont anticonvulsivantes.
Certaines
d'entre elles ont été largement étudiées dans cette indication et sont donc
utilisées,en particulier dans le traitement de
l'épilepsie:
* le
diazépam (Valium®) : surtout utilisé dans l'état de mal (voies injectables, et
intrarectaleen pédiatrie)
* le clonazépam (Rivotril®) pour le
traitement au long cours
* le clobazam (Urbanyl®)
idem
* Prémédication (endoscopie -
anesthésie) : un effet anxiolytique et sédatif intense et decourte durée est recherché. Les substances les plus
habituellement utilisées sont le diazépam(Valium®), le clorazépate
dipotassique (Tranxène®) ou le midazolam (Hypnovel®) par voie
injectable (parfois sublinguale). Ces substances ont des
demi-vies longues mais sont les seules utilisables par voie parentérale. On peut
proposer d'utiliser des benzodiazépines à 1/2 vie plus courte (oxazépam ou
lorazépam) administrées per os 12 heures avant l'examen. Le flunitrazépam par
voie intraveineuse(Narcozep®) est utilisé pour induire l'anesthésie générale ou
un état de sédation intense (en réanimation)(à noter qu'il s'agit de la même
molécule commercialisée par ailleurs sous le nom de Rohypnol). Les propriétés
amnésiantes de ces dérivés jouent ici un rôle
bénéfique dans ce type d'indication.
2.5. Effets
indésirables
*
Somnolence (effet sédatif): particulièrement dangereuse lors de la conduite
automobile oudu travail sur machine. Risque de chutes chez le
sujet âgé. Potentialisation avec l'alcool ou d'autres substances sédatives
(neuroleptiques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques 1ère génération, etc…)
* Dépression respiratoire (fortes doses,
IV)
* Dépendance : elle est
quasi-constante pour un traitement de durée > 3 mois (==> limitationde la durée de prescription). Le syndrome de sevrage associe des
signes cliniques variés :
anxiété, agitation,
nervosité, insomnie, troubles sensoriels, voire crise convulsive (arrêt brutal
de traitements prolongés à fortes doses). Les signes observés peuvent être plus
intenses que ceux qui avaient entraîné le traitement par BZD (phénomène de
rebond). Il est donc recommandé d'arrêter progressivement un traitement prolongé
par benzodiazépines, et ne pas oublier que le syndrome de sevrage peut être tardif
(produits à longue demi-vie).<
/FONT>
* Usage
détourné et toxicomanie : surtout observé chez les toxicomanes aux opiacés
avecnotamment le flunitrazépam (Rohypnol®, appelé "roche" par
les toxicomanes) à cause de ses effets désinhibiteurs et de la sensation
d'invincibilité qu'il procure (pouvant entraîner des actes délictueux). Par
ailleurs, ce produit est souvent associé (y compris par voie intraveineuse
par ces toxicomanes à la buprénorphine haut dosage (Subutex®), ceci
donnant
lieu à des intoxications graves, parfois mortelles. La durée
de prescription du Rohypnol® est limitée à 14 jours maximum (régime des
stupéfiants). Noter que toutes les BZD peuvent être utilisées par les
toxicomanes, en particulier le Temesta® et le Lexomil® (souvent associées
à
l'alcool).
* Syndrome
"amnésie-automatisme": le sujet présente une conduite de type automatique
etpassive (exécution des ordres, par ex.), suivie d'une
amnésie de l'épisode (amnésie antérograde). Ce syndrome survient dans certaines
conditions :
* en
anesthésiologie, injection d'une BZD (par ex. diazépam, Valium®) à forte
doseen IV (intérêt en
prémédication d'un acte chirurgical ou endoscopique)
* dans un
contexte délictuel : administration orale (mélangée à une boisson,
souventalcoolisée, ou du café) de certaines BZD (en partic.
triazolam, Halcion® ou encore flunitrazépam, Rohypnol®), dans un but de
"soumission chimique" (à des fins de viol ou vol) avec souvent des conséquences
médico-légales. N'importe quelle BZD peut être utilisée.
Ce syndrome est
également rencontré chez les toxicomanes consommateurs de Rohypnol®.
La durée de prescription de
l'Halcion® est également limitée à 14 jours.
* Dysphagie
avec parfois fausse route, voire pneumopathie de déglutition.
2.6. Précautions d'emploi et
contre-indications
Contre-indications
absolues
* insuffisance respiratoire sévère /S.A.S.
(syndrome d'apnée du sommeil)
* insuffisance hépatique
sévère
* hypersensibilité aux BZD
Contre-indications
relatives
* myasthénie
* grossesse : les BZD
entraînent (surtout si prise à dose élevée durant le 3ème
trimestre)
hypotonie
et détresse respiratoire chez le nouveau-né, ainsi qu'un syndrome de sevrage ;
par ailleurs, il semble exister un effet tératogène (faible) en cas de prise au
1er trimestre ==> à éviter chez la
femme enceinte
* allaitement (sédation chez
l'enfant)
* association à l'alcool et autres dépresseurs du SNC (potentialisation des
effetssédatifs)
2.7. Intoxication
aiguë
Très fréquente : les BZD sont présentes dans 50% des
T.A. médicamenteuses
(souvent associées à l'alcool). Très bon pronostic (si prise de BZD
uniquement).
Signes cliniques
:
obnubilation, sd confusionnel, coma de profondeur
variable, avec ou sans dépression respiratoire associée. Il existe un antidote :
le flumazénil (Anexate®), antagoniste des récepteurs aux BZD, et qui supprime
donc tous leurs effets. Son emploi est discuté.
3. Autres substances utilisées comme
anxiolytiques.
3.1. Généralités
Toutes les substances
potentiellement sédatives à faibles doses peuvent être
utilisées commeanxiolytiques.
Par exemple :
* neuroleptiques sédatifs (ex : lévoméprazine
= Nozinan®)
* antidépresseurs sédatifs (ex : amitriptyline
= Laroxyl®)
* antihistaminiques H1 de 1ère
génération (ex : alimémazine =
Théralène®)
Les
carbamates forment un groupe restreint de médicaments, représentés
essentiellement par le méprobamate (Equanil®), souvent utilisé chez l'éthylique,
et dont l'intoxication aiguë peut être grave (collapsus
cardiovasculaire). La buspirone (Buspar®) est une molécule originale.
Enfin, les bêtabloquants sont anxiolytiques
(anti-stress).
3.2. Le méprobamate
(Equanil®)
* action pharmacologique
: proche de celle des BZD (anxiolytique, sédatif,
myorelaxant).
N'agit pas par l'intermédiaire
des récepteurs aux BZD.
* indications :
anxiété aiguë ; agitation ; prémédication ; pré-D.T. et D.T. ;
contracturesdouloureuses ; insomnie (en
association : Mépronizine®)
* effets indésirables :
surtout somnolence diurne ; rarement : éruptions cutanées ;
troublesneurologiques mineurs
(vertiges, céphalées, ataxies) ; troubles digestifs.
* intoxication aiguë :
parfois grave, voire mortelle ; suivant la dose ingérée :
chocvasoplégique (par vasodilatation
artérielle périphérique) auquel peut s'ajouter un choc cardiogénique (par effet inotrope négatif).
* présentations : Equanil® : cps 250 et 400
mg ; amp. inj. (IM) 400 mg.
* précautions d'emploi : pas d'alcool
(potentialisation) ou autres dépresseurs du SNC (id.) ; nepas arrêter brutalement le
traitement (risque de syndrome de sevrage).
3.3. La buspirone (Buspar®)
* molécule originale (non apparentée aux BZD
ou aux carbamates).
* agoniste des récepteurs
sérotoninergiques 5-HT1A ; n'interfère pas avec les récepteurs
GABA et
aux BZD == > mécanisme
d'action sérotoninergique.< /FONT >
* effet
anxiolytique pur ; pas d'effet sédatif, myorelaxant ou anti-convulsivant. Il ne
semblepas exister non plus de phénomène de dépendance, ni de
potentialisation par l'alcool ou les dépresseurs du SNC, ainsi que de syndrome de sevrage
(différences avec BZD).
* effets indésirables
: bonne tolérance (céphalées, vertiges, nervosité parfois observés
endébut de traitement). Mais
risque de syndrome sérotoninergique en cas d'association avec un IMAO (sélectif
ou non) == > cf antidépresseurs.
* indication :
anxiété modérée ou associée à une affection somatique
contre-indiquant lesBZD La
buspirone ne peut remplacer les BZD (par ex. pour traiter un syndrome de sevrage
à ces médicaments), car elle ne possède pas toutes leurs
propriétés.
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